Acţiunea va avea loc la 20 de ani de la evenimentele din filmul original, când forţele extraterestre de întărire ajung pe Terra, să păstreze şi să consolideze dominaţia predecesorilor lor, asta după ce primesc un semnal S.O.S. de la preşedintele SUA....
Cal Lynch descoperă străvechea linie de asasini profesioniști din care se trage după ce este răpit de o organizație ale cărei origini țin de societatea secretă Cavalerii Templieri și care îl trimite înapoi în timp, în Spania secolului al XV-lea....
Deadpool obține, în urma unui experiment militar care dorea să redea abilitatea de regenerare rapidă a lui Wolverine, puteri incredibile. Acestea vin, însă, și cu unele inconveniente: instabilitatea psihică și un fizic desfigurat....