Prieteni din copilărie, Jimmy, Sean şi Dave se întâlnesc cu o ocazie tristă: moartea fiicei celei mari a lui Jimmy, Katie. Munca de poliţist a lui Sean asupra cazului este însă îngreunată de Jimmy, care caută răzbunarea...
Titlul filmului, 21 de grame, face referire la greutatea cu care se presupune că trupul omenesc devine mai usor în momentul morții – așa-zisa greutate a sufletului....