Titlul filmului, 21 de grame, face referire la greutatea cu care se presupune că trupul omenesc devine mai usor în momentul morții – așa-zisa greutate a sufletului....
Prieteni din copilărie, Jimmy, Sean şi Dave se întâlnesc cu o ocazie tristă: moartea fiicei celei mari a lui Jimmy, Katie. Munca de poliţist a lui Sean asupra cazului este însă îngreunată de Jimmy, care caută răzbunarea...